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《仁医2》完结篇延续前篇剧情，历史依旧向着既定方向有条不紊的前行，更多耳熟能详的历史角色悉数登场。南方仁（大泽隆夫 饰）以大夫的身份在江户时代生存了下来，所开设的医馆仁友堂亦步入正轨。一天他得知橘咲（绫濑遥 饰）的母亲患了当时普遍的脚气病，由此决意制作并普及可治愈该病的点心。与此同时，坂本龙马（内野圣阳 饰）出现在仁面前请求帮助。仁随龙马来到京都救治胜海舟的师父佐久间象山，竟从苏醒的后者口中得知了惊人的往事……禁门之变后京都满目疮痍，原本留下救人的仁被新撰组带至萨摩藩救治西乡隆盛。此后，坂本龙马牵线西乡隆盛与长州藩，促成萨长同盟。 亲历着幕末日本局势的陡然巨变，仁对自己之于这个时代意义有了崭新的认识。在不远的未来，他将重新邂逅寻找新生活的野风（中谷美纪 饰），前篇中围绕在他们周身的谜团亦将逐一得到解答。。故事发生在公元1402年，燕王朱棣（张大可饰）发动“靖难之役”夺其侄子明惠帝朱允炆（张大可饰）帝位。登基后，为巩固统治，恐明惠帝余部反攻，复启用锦衣卫残杀前朝忠臣元老。 锦衣卫指挥使青莲（徐子鹿饰）奉命潜伏民间暗杀惠帝余党，不慎受伤，被离歌笑（实为惠帝）所救，养伤期间，两人暗生情愫。临别之际，离歌笑将其贴身玉佩赠予青莲。当青莲回到朱棣身边，被朱棣认出玉佩出处，生性多疑的朱棣便派遣青莲前去暗杀离歌笑。当青莲得知离歌笑便是惠帝时，该如何抉择？。